Χωρίς να εμφανίζονται καρδιαγγειακά συμβάντα

Το evolocumab μειώνει αποτελεσματικά και με ασφάλεια την LDL χοληστερόλη

Το evolocumab μειώνει αποτελεσματικά και με ασφάλεια την LDL χοληστερόλη
Μια νέα ανάλυση της μελέτης FOURIER για τις καρδιαγγειακές εκβάσεις του evolocumab κατέδειξε στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ των χαμηλότερων επιτευχθέντων επιπέδων χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) και των χαμηλότερων ποσοστών εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο.

Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σε συνεδρίαση Προσφάτως Ολοκληρωθεισών Κλινικών Δοκιμών στο Συνέδριο του 2017 της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) στη Βαρκελώνη με ταυτόχρονη δημοσίευση στο Lancet.

Το Εvolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, προλαμβάνοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης (LDL-C).

Το Evolocumab έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, της Ιαπωνίας και του Καναδά, καθώς και του συνόλου των 28 κρατών-μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε άλλες χώρες εκκρεμούν.

Η μελέτη FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk – Περαιτέρω Έρευνα Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με την Αναστολή της PCSK9 σε Ασθενείς Με Αυξημένο Κίνδυνο), μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3, έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση του κατά πόσον η θεραπεία με το Evolocumab σε συνδυασμό με στατίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με θεραπεία στατίνης. Το κύριο τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή την επαναγγείωση στεφανιαίων. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη (LDL-C ≥70 mg/dL ή μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη [μη-HDL-C] ≥100 mg/dL) και κλινικά έκδηλη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε περισσότερα από 1.200 κέντρα της μελέτης σε ολόκληρο τον κόσμο τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενο Evolocumab 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία βελτιστοποιημένη δόση στατίνης, ή υποδορίως χορηγούμενο εικονικό φάρμακο κάθε δύο εβδομάδες ή κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Η αποτελεσματική θεραπεία στατίνης οριζόταν ως τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 20 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, με σύσταση για τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 40 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, όπου αυτή ήταν εγκεκριμένη. Η μελέτη ήταν καθοδηγούμενη από τα συμβάντα και συνεχίστηκε έως ότου τουλάχιστον 1.630 ασθενείς εμφάνισαν ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο.

Στο πλαίσιο της μελέτης, περίπου 26.000 ασθενείς τέθηκαν υπό παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 2,2 ετών και διαστρωματώθηκαν μετά την τυχαιοποίηση σε πέντε προκαθορισμένες ομάδες, ανεξάρτητα από την απόδοση σε θεραπεία, με βάση τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C κατά την τέταρτη εβδομάδα από την έναρξη της μελέτης: <0,5 mmol/L (που αντιστοιχεί σε κάτω από 20 mg/dL), από 0,5 έως <1,3 mmol/L, από 1,3 έως <1,8 mmol/L, από 1,8 έως <2,6 mmol/L και ≥2,6 mmol/L. Τα ποσοστά για το κύριο και το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο και την εξέταση γνωστικής λειτουργίας, καθώς και για τα επεισόδια ασφαλείας, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου, του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, του πρωτοεμφανιζόμενου διαβήτη, του καταρράκτη, της νευρογνωστικής δυσλειτουργίας και του θανάτου μη καρδιακής αιτιολογίας συγκρίθηκαν μεταξύ και των πέντε αυτών ομάδων.

Η ανάλυση κατέδειξε ότι υπήρχε μία εξαιρετικά σημαντική προοδευτική σχέση μεταξύ των χαμηλότερων επιπέδων της LDL-C και ενός χαμηλότερου κινδύνου εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου (pτάση<0,0001). Μία παρόμοια προοδευτική μείωση στο βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο, το οποίο συμπεριλάμβανε καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, παρατηρήθηκε επίσης και στις πέντε ομάδες (p=0,0001 για μία μονοτονική σχέση). Δεν υπήρξε οποιαδήποτε σημαντική διαφορά στο προφίλ ασφαλείας μεταξύ και των πέντε ομάδων, συμπεριλαμβανομένης της ομάδας με τα χαμηλότερα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C. Τέλος, οι ασθενείς ήταν πιο πιθανό να επιτύχουν πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C όταν λάμβαναν θεραπεία με το Evolocumab και μία στατίνη έναντι της μονοθεραπείας με στατίνη.

Ο κίνδυνος εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου αποτελεσματικότητας, το οποίο συμπεριλάμβανε θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επαναγγείωση στεφανιαίων ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, ήταν προοδευτικά χαμηλότερος καθώς μειώνονταν τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C κατά την εβδομάδα 4.

Με βάση τα ποσοστά εμφάνισης συμβάντων κατά Kaplan-Meier στα τρία έτη, το Evolocumab μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης του σύνθετου κύριου τελικού σημείου και στις πέντε ομάδες (24% στους ασθενείς με LDL-C <0,5 mmol/L, 15% στους ασθενείς με LDL-C από 0,5 έως <1,3 mmol/L, 6% στους ασθενείς με LDL-C από 1,3 έως <1,8 mmol/L και 3% στους ασθενείς με LDL-C από 1,8 έως <2,6 mmol/L, με τη χρήση της ομάδας με LDL-C ≥2,6 mmol/L ως της ομάδας αναφοράς [pτάση<0,0001]).

Σε μία post-hoc ανάλυση, 504 ασθενείς που πέτυχαν επίπεδα LDL-C κάτω των 0,26 mmol/L, ή 10 mg/dL, παρουσίασαν μία μείωση κατά 31% του κινδύνου εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου (p=0,035) και μία μείωση κατά 41% του κινδύνου εμφάνισης του δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (p=0,020).

Και στις πέντε ομάδες, δεν υπήρξε σημαντική σχέση μεταξύ των επιτευχθέντων επιπέδων LDL-C και των εκβάσεων ασφαλείας για όλα τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) και άλλα ΑΣ που παρουσίαζαν ενδιαφέρον: ασπαρτική τρανσαμινάση ή αλανινική τρανσαμινάση >3 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN), κρεατινική κινάση >5 φορές το ULN, νευρογνωστικά συμβάντα, πρωτοεμφανιζόμενος διαβήτης, καρκίνος, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, καταρράκτης, καθώς και θάνατος μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Σοβαρά ΑΣ μετά την τέταρτη εβδομάδα εμφανίστηκαν στο 24% των ασθενών, με λιγότερο από το 4% να οδηγούν σε διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τα σοβαρά ΑΣ με βάση τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C στις τέσσερις εβδομάδες.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα ζητήματα ασφαλείας σε αυτή τη μεγάλη κλινική δοκιμή με περίπου 60.000 ασθενο-έτη παρακολούθησης. Στην παρακολούθηση αυτή συμπεριλαμβανόταν η αξιολόγηση ασθενών που πέτυχαν πολύ χαμηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C).

«Με αυτή την ανάλυση, έχουμε καταδείξει περαιτέρω την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της επίτευξης επιπέδων LDL-C πολύ κάτω από τους τρέχοντες στόχους», δήλωσε ο Ρομπερτ Τζιουλιανο, M.D., S.M., στο Νοσοκομείο Brigham and Women's και καθηγητής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη των ΗΠΑ και πρώτος συγγραφέας της ανάλυσης. «Τα ευρήματα αυτά από την πρώτη ανάλυση μίας μεγάλης ομάδας ασθενών για την επίτευξη τέτοιων εξαιρετικά χαμηλών επιπέδων LDL-C υποστηρίζουν τη χρήση εντατικών υπολιπιδαιμικών θεραπειών, όπως ο συνδυασμός Evolocumab και θεραπείας με στατίνη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για την ασφαλή μείωση του κινδύνου εμφάνισης και άλλου καρδιαγγειακού επεισοδίου».

health.in.gr

Επιστημονικές Εξελίξεις:  Περισσότερα Θέματα