Το everolimus μειώνει τις κρίσεις επιληψίας ατόμων με οζώδη σκλήρυνση

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC) που παρουσιάστηκαν στο 68ο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ), το everolimus όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, μειώνει σημαντικά τις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις (μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εντοπιζόμενες σε συγκεκριμένο τμήμα του εγκεφάλου) που σχετίζονται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας λάμβαναν, επίσης, ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs).

«Περίπου το 85% των ασθενών με TSC παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις κάποια στιγμή στη ζωή τους, αλλά σχεδόν στα δύο τρίτα αυτών των ασθενών δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις διαθέσιμες θεραπείες και ενδέχεται επίσης να εκδηλωθούν άλλες δυνητικά σοβαρές συνέπειες, όπως νευροψυχολογικές, νοητικές, κοινωνικές ή μαθησιακές αναπηρίες. Τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά καθώς αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη η οποία επιδεικνύει όφελος ειδικά για τους ασθενείς με TSC οι οποίοι πάσχουν από ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις» σύμφωνα με την Ζακλιν Φρεντς από το Τμήμα Νευρολογίας του Ιατρικού Κέντρου «Langone» του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης EXIST-3.

Στη μελέτη, 366 ασθενείς με TSC και ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν στοχευμένες συγκεντρώσεις everolimus τιτλοποιημένου σε Χαμηλή Έκθεση (XE; 3-7 ng/mL; n=117) ή Υψηλή Έκθεση (YE, 9-15 ng/mL; n =130), ή εικονικό φάρμακο (n=119). Το μέσο ποσοστό μειώσεως των επιληπτικών κρίσεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο everolimus XE (29.3%, P=0.003) και YE (39.6%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (14.9%). Το ποσοστό ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων (μείωση ≥50%) επίσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο με το everolimus XE (28.2%, P=0.008) και YE (40.0%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (15.1%). Οι πιο συχνές (≥20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimus XE/YE έναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%) και διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%). Οι διακοπές της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs) ήταν 13.7%/13.8% έναντι 2.5%1.

Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία παγκοσμίως προσβάλλει έως ένα εκατομμύριο ανθρώπους. Μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία μη καρκινικών όγκων σε ζωτικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφάλου, των νεφρών, της καρδιάς, των πνευμόνων και του δέρματος, καθώς και να οδηγήσει σε διαταραχές, όπως επιληψία, αυτισμός, νοητική διαταραχή, συμπεριφορικά προβλήματα και ψυχιατρικές διαταραχές.

Πολλοί ασθενείς με TSC έχουν εκδηλώσεις της νόσου κατά το πρώτο έτος ζωής. Ωστόσο, επειδή οι εκδηλώσεις ποικίλουν από άνθρωπο σε άνθρωπο και μπορεί να χρειασθούν χρόνια για να αναπτυχθούν, πολλά παιδιά δεν διαγιγνώσκονται παρά αργότερα στη ζωή, συχνά με την έναρξη επιληπτικών κρίσεων, δερματικών βλαβών ή άλλων σημαντικών συμπτωμάτων όπως οι αναπτυξιακές υστερήσεις. Επειδή το TSC είναι μία δια βίου ασθένεια, οι νεώτερες διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες για επαγγελματίες οι οποίες εκδόθηκαν το 2012 συνιστούν παρακολούθηση των ασθενών από γιατρό εξειδικευμένο στη νόσο για να εξασφαλίζεται ότι θα εντοπιστεί εγκαίρως η ανάπτυξη όγκων ή νέων συμπτωμάτων.

Το everolimus δρα αναστέλλοντας τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), μία πρωτεΐνη που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το TSC προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα του mTOR που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα, δυσπλασίες στη δομή του φλοιού και τη δικτυακή λειτουργία, και διαταραγμένη συναπτική πλαστικότητα. Προκλινικές έρευνες υποδηλώνουν ότι η υπερενεργητική δραστηριότητα του mTOR μπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς επιληπτογένεσης, της βαθμιαίας διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος.

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) το everolimus είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα σχετιζόμενο με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο επιπλοκών (βάσει παραγόντων όπως το μέγεθος του όγκου ή η παρουσία ανευρύσματος ή η παρουσία πολλαπλών ή αμφοτερόπλευρων όγκων) αλλά για τους οποίους δεν απαιτείται άμεση χειρουργική επέμβαση. Η ένδειξη βασίζεται σε ανάλυση της μεταβολής του αθροίσματος του όγκου του αγγειομυολιπώματος. Eνδείκνυται επίσης για τη θεραπεία ασθενών με υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) σχετιζόμενο με TSC, οι οποίοι χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση αλλά δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση. Η ένδειξη βασίζεται στην ανάλυση της αλλαγής του όγκου του SEGA. Περαιτέρω κλινικό όφελος, όπως βελτίωση σχετιζομένων με τη νόσο συμπτωμάτων, δεν έχει αποδειχθεί.

Επιπλέον, το everolimus είναι εγκεκριμένο σε 99 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και όλης της ΕΕ, για τους τοπικά προχωρημένους, μεταστατικούς ή ανεγχείρητους, προοδευτικά εξελισσόμενους νευροενδοκρινείς όγκους (ΝΕΤ) παγκρεατικής προέλευσης και στις ΗΠΑ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προοδευτικά εξελισσόμενους, καλά διαφοροποιημένους, μη λειτουργικούς ΝΕΤ γαστρεντερικής (GI) ή πνευμονικής προέλευσης οι οποίοι είναι ανεγχείρητοι, τοπικά προχωρημένοι ή μεταστατικοί. Είναι επίσης εγκεκριμένο σε >120 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ, για τον προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο ο οποίος εξελίσσεται στη διάρκεια ή έπειτα από στοχευμένη θεραπεία με αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (στις ΗΠΑ ειδικά έπειτα από θεραπεία με sunitinib και sorafenib). Το everolimus είναι επίσης εγκεκριμένο σε 102 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ, για τον προχωρημένο HR+/HER2- καρκίνο του μαστού, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, ύστερα από ενδοκρινική θεραπεία.

health.in.gr