Η αλεμτουζουμάμπη βελτιώνει τον βαθμό αναπηρίας ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση

Η συσσώρευση της αναπηρίας επιβραδύνθηκε σημαντικά στους ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση (σκλήρυνση κατά πλάκας) που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, όπως αξιολογήθηκε μέσω της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (Expanded Disability Status Scale – EDSS), μία καθιερωμένη κλίμακα αξιολόγησης της εξέλιξης της σωματικής αναπηρίας.

Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην βαθμολόγηση της αναπηρίας σε σχέση με την αρχική τιμή σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη, εύρημα που υποδεικνύει αναστροφή της αναπηρίας στους ασθενείς αυτούς.

Στη μελέτη οι ασθενείς με προϋπάρχουσα αναπηρία που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη είχαν πάνω από τις διπλάσιες πιθανότητες να παρουσιάσουν σταθερή μείωση της αναπηρίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α.

Η CARE-MS II είναι μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ, που συνέκρινε το ερευνητικό φάρμακο αλεμτουζουμάμπη με υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS) οι οποίοι είχαν παρουσιάσει υποτροπή κατά την διάρκεια προηγούμενης θεραπείας.

Τα κύρια δεδομένα σχετικά με την αναπηρία που προέκυψαν από τη μελέτη CARE-MS II και παρουσιάσθηκαν στο 64ο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) ήταν τα εξής:

• Η μέση βαθμολογία στην κλίμακα EDSS για τους ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη μειώθηκε κατά τη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης, δείχνοντας βελτίωση της σωματικής αναπηρίας, ενώ η μέση βαθμολογία για τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α αυξήθηκε, δείχνοντας επιδείνωση της αναπηρίας (-0,17 έναντι 0,24, p < 0,0001).
• Στα δύο έτη, 29% των ασθενών που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη παρουσίασαν εγκατεστημένη για έξι μήνες μείωση της αναπηρίας, που σημαίνει ότι το επίπεδο αναπηρίας τους βελτιώθηκε, σε σύγκριση με μόνο 13% των ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α (p=0,0002).
• Στη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης διαπιστώθηκε 42% μείωση του κινδύνου για εγκατεστημένη συσσώρευση (επιδείνωση) της αναπηρίας (SAD) όπως αξιολογήθηκε μέσω της κλίμακας EDSS στους ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α (p=0,0084), όπως είχε και στο παρελθόν παρουσιαστεί. Το αποτέλεσμα για το πρωτεύον αυτό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν υψηλής στατιστικής σημαντικότητας.

Τα κύρια δεδομένα σχετικά με την υποτροπή που προέκυψαν από τη μελέτη και παρουσιάσθηκαν στο ΑΑΝ ήταν:

• Το 65% των ασθενών που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη δεν παρουσίασαν καμία υποτροπή στη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης, σε σύγκριση με το 47% των ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α (49,4% μείωση του κινδύνου, p<0,0001).
• Στη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης παρατηρήθηκε 49% μείωση του ποσοστού υποτροπής στους ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη 12 mg, σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α (p<0,0001), ένα υψηλά σημαντικό αποτέλεσμα για το πρωτεύον αυτό καταληκτικό σημείο, όπως είχε και στο παρελθόν παρουσιαστεί.

«Μέχρι σήμερα, βασικός στόχος της θεραπείας της MS ήταν να επιβραδυνθεί η επιδείνωση της αναπηρίας», δήλωσε ο Jeffrey Cohen, M.D., Διευθυντής του τμήματος Experimental Therapeutics στο Cleveland Mellen Center for MS Treatment and Research και μέλος της Επιστημονικής Επιτροπής (Steering Committee) που επιτηρούσε τη διεξαγωγή της μελέτης. «Στη μελέτη CARE-MS ll, ασθενείς στους οποίους η προηγούμενη θεραπεία για την MS είχε αποδειχθεί ανεπαρκής στην πρόληψη των υποτροπών και έλαβαν αλεμτουζουμάμπη, παρουσίασαν επιβράδυνση ή αναστροφή της αναπηρίας τους.»

Στη μελέτη CARE-MS II, η αλεμτουζουμάμπη 12 mg χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για οκτώ φορές συνολικά στη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης. Ο πρώτος κύκλος θεραπείας με αλεμτουζουμάμπη χορηγήθηκε σε πέντε διαδοχικές ημέρες και ο δεύτερος κύκλος σε τρεις διαδοχικές ημέρες ύστερα από 12 μήνες. Η ιντερφερόνη βήτα-1α, 44 mcg χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση τρεις φορές την εβδομάδα, κάθε εβδομάδα, καθ’ όλη τη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης.

«Ηαλεμτουζουμάμπη είναι η πρώτη τροποποιητική της νόσου θεραπεία που έδειξε να έχει σημαντική επίδραση στα καταληκτικά σημεία τόσο της υποτροπής όσο και της αναπηρίας, και η οποία υπερείχε της δράσης της υψηλής δόσης υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α σε συγκριτική μελέτη», δήλωσε ο καθηγητής Alastair Compston, πρόεδρος της Επιστημονικής Επιτροπής που επιτηρούσε τη διεξαγωγή της μελέτης, κύριος ερευνητής των Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ κλινικών μελετών της αλεμτουζουμάμπης και επικεφαλής του Τμήματος Κλινικών Νευροεπιστημών του Πανεπιστημίου του Cambridge, στο Ηνωμένο Βασίλειο. «Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από το πρόγραμμα των μελετών CARE-MS δείχνουν ότι η αλεμτουζουμάμπη, εφόσον εγκριθεί, θα αποτελέσει μια σημαντική νέα θεραπεία για ασθενείς με υποτροπιάζουσα MS που έχουν ενεργή νόσο.»

Πρόσθετα νέα δεδομένα από τη μελέτη CARE-MS II δείχνουν ότι η αλεμτουζουμάμπη, σε σύγκριση με την υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, οδήγησε σε σημαντική βελτίωση σε ένα πλήθος απεικονιστικών καταληκτικών σημείων, η οποία συμβαδίζει με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στα κλινικά καταληκτικά σημεία. Στην πολλαπλή σκλήρυνση, χρησιμοποιούνται απεικονιστικές τεχνικές για την παρακολούθηση της ανάπτυξης βλαβών ή περιοχών φλεγμονής στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση με την αλεμτουζουμάμπη έναντι της υψηλής δόσης υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, ως προς το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν νέες ή αυξημένες σε μέγεθος T2-υπέρπυκνες βλάβες (46 έναντι 68, p<0,0001) και προσλαμβάνουσες γαδολίνιο βλάβες (19 έναντι 34, p<0,0001). Η μεταβολή στον όγκο των T2-υπέρπυκνων βλαβών από την έναρξη έως το δεύτερο έτος (δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (p=0,14). Ένα σημαντικό αποτέλεσμα της μελέτης ήταν ότι οι ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη παρουσίασαν μικρότερη μεταβολή στο κλάσμα εγκεφαλικού παρεγχύματος (brain parenchymal fraction – BPF) – μία μέθοδο μέτρησης της εγκεφαλικής ατροφίας ή της απώλειας νευρώνων και των μεταξύ τους συνδέσεων – σε σύγκριση με τη διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στους ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1α (-0,62 έναντι -0,81 από την αρχική τιμή) (p=0,012).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τηναλεμτουζουμάμπη στη μελέτη CARE-MS II ήταν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, οι οποίες ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες. Οι λοιμώξεις ήταν συχνές και στις δύο ομάδες, με υψηλότερη επίπτωση στην ομάδα της αλεμτουζουμάμπης. Οι πιο συχνές λοιμώξεις ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος, δερματικές μυκητιασικές λοιμώξεις και έρπης της στοματικής κοιλότητας. Σοβαρές λοιμώξεις παρουσιάσθηκαν στο 3,7% της ομάδας τηςαλεμτουζουμάμπης και στο 1,5% της ομάδας της ιντερφερόνης βήτα-1α. Οι λοιμώξεις ήταν κατά κύριο λόγο ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και καμία δεν ήταν θανατηφόρα.

Στη μελέτη, 15,9% των ασθενών που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη και 5,0% των ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, ανέπτυξαν αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και 0,9% των ασθενών που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη ανέπτυξαν αυτοάνοση θρομβοπενία (ITP) στη διάρκεια των δύο ετών που διήρκησε η μελέτη. Τα περιστατικά αυτά εντοπίσθηκαν νωρίς μέσω ενός προγράμματος τακτικής παρακολούθησης και αντιμετωπίστηκαν με τις καθιερωμένες θεραπείες. Η τακτική παρακολούθηση των ασθενών για ITP και θυρεοειδικές ή νεφρικές διαταραχές περιλαμβάνεται σε όλες τις κλινικές μελέτες της αλεμτουζουμάμπης στην MS. Όλα τα δεδομένα που αναφέρθηκαν παραπάνω προέρχονται από ασθενείς της μελέτης που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη 12 mg ή υποδόρια ιντερφερόνη βήτα-1α 44 mcg.

Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά την πρωτεΐνη CD52, η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα. Η θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη οδηγεί στη μείωση των κυκλοφορούντων Τ- και Β-κυττάρων, τα οποία θεωρείται ότι ευθύνονται για την καταστροφική φλεγμονώδη διεργασία που λαμβάνει χώρα στην MS. Ηαλεμτουζουμάμπη έχει ελάχιστη επίδραση σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η οξεία αντιφλεγμονώδης δράση τηςαλεμτουζουμάμπης ακολουθείται άμεσα από την έναρξη ενός διακριτού προτύπου επαναποικισμού Τ- και Β-κυττάρων που συνεχίζεται στην πορεία του χρόνου, επαναφέροντας την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος με τρόπο που δυνητικά μειώνει την ενεργότητα της νόσου.

Η μελέτη CARE-MS II (Comparison of Alemtuzumab and high dose subcutaneous Interferon beta-1a Efficacy in Multiple Sclerosis ΙΙ) σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει εάν η ερευνητική θεραπεία για την MS alemtuzumab θα μπορούσε να πετύχει ουσιαστικές βελτιώσεις στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, σε σύγκριση με την εγκεκριμένη θεραπεία υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, 44 mcg, που αποτελεί μια καθιερωμένη θεραπεία στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα MS. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στην μελέτη έπρεπε να έχουν ενεργή MS και να έχουν παρουσιάσει τουλάχιστον μία υποτροπή κατά την διάρκεια άλλης θεραπείας για την MS, συμπεριλαμβανομένων των καθιερωμένων ενέσιμων τροποποιητικών της νόσου θεραπειών.

Η CARE-MS II είναι μία διεθνής, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε τη θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη έναντι της θεραπείας με υψηλή δόση υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α σε 840 ασθενείς που υποτροπίασαν ενόσω λάμβαναν προηγούμενη αγωγή για την MS. Η μελέτη είχε δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: τη μείωση του ποσοστού υποτροπής και την παρακολούθηση ανά εξάμηνο της εγκατεστημένης συσσώρευσης της αναπηρίας (SAD). Δευτερεύουσες μετρήσεις έκβασης ήταν: το ποσοστό των ασθενών χωρίς υποτροπή στα δύο έτη, η μεταβολή στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (Expanded Disability Status Scale – EDSS) από την αρχική τιμή, το ποσοστό μεταβολής στη μαγνητική τομογραφία (MRI) του όγκου των Τ2-υπέρπυκνων βλαβών στα δύο έτη, καθώς και η μεταβολή στην κλίμακα MSCF (Multiple Sclerosis Functional Composite) από την αρχική τιμή. Η αξιολόγηση της αναπηρίας γινόταν σε τακτικά προγραμματισμένες επισκέψεις από ανεξάρτητους, αξιολογητές νευρολόγους οι οποίοι δεν γνώριζαν σε ποια αγωγή είχαν τυχαιοποιηθεί οι ασθενείς. Η υποτροπή καθοριζόταν από μία «τυφλή» ως προς τη θεραπεία των ασθενών επιτροπή.

Επιπρόσθετα στην ολοκληρωμένη μελέτη CARE MS II, μία άλλη μελέτη Φάσης ΙΙΙ, η CARE MS I, αξιολόγησε τηναλεμτουζουμάμπη έναντι της υψηλής δόσης υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1α, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα MS που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και έδειξε ότι η αλεμτουζουμάμπη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του ποσοστού υποτροπής. Και στις δύο μελέτες, χορηγήθηκε αλεμτουζουμάμπη σε δόση 12 mg ενδοφλεβίως για οκτώ φορές συνολικά στη διάρκεια δύο ετών. Ο πρώτος κύκλος θεραπείας της αλεμτουζουμάμπης χορηγήθηκε σε πέντε διαδοχικές ημέρες και ο δεύτερος κύκλος σε τρεις διαδοχικές ημέρες ύστερα από 12 μήνες. Η ιντερφερόνη βήτα-1α 44 mcg χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση τρεις φορές την εβδομάδα, κάθε εβδομάδα, καθ’ όλη τη διάρκεια των δύο ετών της μελέτης. Στη μελέτη CARE-MS II, μία τρίτη ομάδα ασθενών έλαβε αλεμτουζουμάμπη σε δόση 24 mg (n=170), χορηγούμενη στο ίδιο δοσολογικό σχήμα με αυτό που χρησιμοποιήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη 12 mg (n=426).