ΕΕ: Εγκρίθηκε αντιϊκό για την προφύλαξη από τον κυτταρομεγαλοϊό

Την εμπορική διάθεση του αντιϊκού letermovir για την προφύλαξη από την ενεργοποίηση του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) και την νόσο σε ενήλικες CMV οροθετικούς λήπτες (R+) ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT), ενέκρινε προ ημερών η Ευρωπαϊκή Επιτροπή.

Η έγκριση αφορά το letermovir σε μορφή δισκίου για λήψη από του στόματος άπαξ ημερησίως καθώς και σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Η έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής επιτρέπει την εμπορική διάθεση του letermovir στις 28 χώρες-μέλη, καθώς και στις χώρες που ανήκουν στην Ευρωπαϊκή Οικονομική Ζώνη, όπως η Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία.

Οι CMV οροθετικοί λήπτες (R+) ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT), παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο επανεργοποίησης του CMV. Η λοίμωξη από τον CMV αποτελεί μια από τις πιο συχνά εμφανιζόμενες σοβαρές επιπλοκές σε αυτούς τους ασθενείς και οποιοδήποτε επίπεδο επανενεργοποίησής του, μετά την μεταμόσχευση, σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα. Το letermovir είναι το πρώτο στην κατηγορία του αντιϊκό φάρμακο το οποίο αναστέλλει την αντιγραφή του CMV, αναστέλλοντας το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης.

Η έγκριση της ΕΕ, βασίστηκε στα αποτελέσματα μιας μελέτης Φάσης 3, τα οποία έδειξαν ότι στατιστικώς σημαντικά λιγότεροι ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν το letermovir (37.5%, n = 122/325) εκδήλωσαν σημαντικά κλινική λοίμωξη από CMV συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (60.6%, n = 103/170) κατά την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση. Τα ποσοστά αυτά αφορούν στο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, ενώ συμπεριλαμβάνονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την θεραπεία ή για τους οποίους δεν υπήρχαν δεδομένα [διαφορά στην θεραπεία: -23.5 (95% διάστημα εμπιστοσύνης -32.5 έως 14.6), (p<0.0001)].

Το letermovir επέδειξε επίσης σημαντικό όφελος, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στον χρόνο εκδήλωσης σημαντικά κλινικής λοίμωξης από CMV μέχρι την εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση (18,9% έναντι 44,3% αθροιστικό ποσοστό, δοκιμασία στρωματοποιημένου λογαρίθμου, τιμή p δύο πλευρών <0,0001). Το letermovir ήταν αποτελεσματικότερο, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε όλες τις υπό-ομάδες της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των ομάδων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για επανεργοποίηση του CMV, των θεραπευτικών σχημάτων και των συγχορηγούμενων σχημάτων ανοσοκαταστολής. Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μεταμόσχευσης μεταξύ του letermovir και του εικονικού φαρμάκου.

Στην μελέτη αυτή, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που συνέβησαν τουλάχιστον στο 1% των ασθενών που λάμβαναν το letermovir και σε συχνότητα μεγαλύτερη από αυτή που αναφέρθηκε στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%) και εμετός (1,9%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή χορήγησης του letermovir ήταν ναυτία (1,6%), εμετός (0,8%) και κοιλιακό άλγος (0,5%).

Η συνιστώμενη δοσολογία του letermovir είναι 480 mg άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς λήψη τροφής. Η ανταλλαξιμότητα μεταξύ του δισκίου και του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι στην διακριτική ευχέρεια των θεράποντος ιατρού και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας. Η χορήγηση του letermovir μπορεί να ξεκινήσει την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι αργότερα από την 28η ημέρα μετά από αυτήν. Η χορήγηση του letermovir μπορεί να γίνει πριν ή και μετά τη μεταμόσχευση. Η προφύλαξη με letermovir θα πρέπει να συνεχιστεί για 100 ημέρες μετά την μεταμόσχευση.

Αν το letermovir συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία του letermovir (από του στόματος ή ενδοφλεβίως) θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg, άπαξ ημερησίως. Το letermovir διατίθεται σε δοσολογίες 480 και 240 mg, σε δισκία και σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Η χορήγηση του διαλύματος ενδοφλεβίως θα πρέπει να γίνεται μέσω περιφερικού ή κεντρικού φλεβικού καθετήρα, με συνολικό χρόνο έγχυσης περίπου 60 λεπτών.

Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) είναι ένας κοινός ιός που προσβάλλει τους ανθρώπους ανεξαρτήτως ηλικίας. Πολλοί ενήλικες είναι οροθετικοί στον CMV που σημαίνει ότι διαθέτουν αντισώματα για τον CMV στο αίμα τους, υποδηλώνοντας προηγούμενη έκθεση στον ιό ή πρωτοπαθής λοίμωξη από τον CMV. Οι άνθρωποι με φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα σπανίως εκδηλώνουν συμπτώματα μετά την αρχική λοίμωξη με CMV, ο οποίος συνήθως παραμένει αδρανής ή σε λανθάνουσα κατάσταση στο σώμα για πάντα. Ένα εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, μπορεί να δώσει την ευκαιρία στον ιό να επανεργοποιηθεί, οδηγώντας πιθανώς σε συμπτωματική νόσο ή δευτερεύουσα λοίμωξη λόγω άλλων παθογόνων. Η νόσος από τον CMV μπορεί να οδηγήσει σε τελικές βλάβες οργάνων, συμπεριλαμβανομένων της νόσου του γαστρεντερικού σωλήνα, πνευμονία ή αμφιβληστροειδίτιδα. Οι λήπτες μοσχευμάτων που εκδηλώνουν λοίμωξη από CMV μετά τη μεταμόσχευση, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος και θανάτου. Η προφύλαξη από τον CMV με ορισμένα υπάρχοντα αντιϊκά, έχει συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων της μυελοκαταστολής και της νεφρικής τοξικότητας, σε λήπτες αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Η αξιολόγηση του letermovir ως στρατηγική προφύλαξης από λοίμωξη ή νόσο από τον CMV και η αποτελεσματικότητά του, πραγματοποιήθηκε μέσω μιας πολυκεντρικής, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης μέσω εικονικού φαρμάκου μελέτης Φάσης 3, σε ενήλικες CMV οροθετικούς λήπτες (R+) ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (αναλογία 2:1) να λαμβάνουν είτε το letermovir σε δοσολογία 480 mg άπαξ ημερησίως (240 mg ημερησίως αν γινόταν συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη), ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση έγινε βάσει του κινδύνου (υψηλός έναντι χαμηλού) επανεργοποίησης του CMV κατά την ένταξη στη μελέτη. Η χορήγηση του letermovir ξεκινούσε μετά την μεταμόσχευση (0 – 28 ημέρες) και συνεχιζόταν έως και την 14η εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση. Η χορήγηση του letermovir γινόταν είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως, ενώ η δοσολογία ήταν η ίδια, ανεξαρτήτως τρόπου χορήγησης. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν έως την 24η εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση, αναφορικά με το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, με επακόλουθη παρακολούθηση έως την 48η εβδομάδα μετά την μεταμόσχευση. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο The New England Journal of Medicine, τεύχος Δεκεμβρίου 2017.

Το letermovir είναι μέλος μιας νέας κατηγορίας μη νουκλεοσιδικών αναστολέων του CMV (3,4 διυδροκιναζολίνες) και αναστέλλει την αντιγραφή του ιού στοχεύοντας το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης. Δεν είναι πιθανή η διασταυρούμενη αντοχή με φάρμακα εκτός της κατηγορίας αυτής. Το letermovir είναι πλήρως δραστικό έναντι ιικών πληθυσμών με υποκαταστάσεις που προσδίδουν αντοχή σε αναστολείς της CVM DNA πολυμεράσης. Αυτοί οι αναστολείς της DNA πολυμεράσης είναι πλήρως δραστικοί έναντι ιικών πληθυσμών με υποκαταστάσεις που προσδίδουν αντοχή έναντι του letermovir. To letermovir δεν είναι δραστικό έναντι άλλων ιών. Το letermovir έχει πάρει ένδειξη ως ορφανό φάρμακο για την προφύλαξη της νόσου από CMV σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, στις ΗΠΑ, την Ευρώπη και την Ιαπωνία.

health.in.gr